Молекулярна медицина та мережі

Пам'ятаєте, я писав, що ми перші в Австрії зробили 10x Visium HD? В історії є розвиток.Хвороба печінки, пов'язана з алкоголем (ALD) залишається серйозною глобальною проблемою охорони здоров'я. Незважаючи на поширеність захворювання, наразі немає ефективних терапевтичних засобів, спрямованих на корекцію профібротичних і прозапальних змін у печінковому мікрооточенні та пов'язаних з ними порушених міжклітинних взаємодій.Ключовою перешкодою є обмежене розуміння конкретних клітинних взаємодій, що відбуваються при ALD, особливо у конкретних тканинних нішах печінки. Наш останній препринт націлений на цей пробіл у знаннях, вперше (наскільки нам відомо) картуючи просторовий ландшафт ALD із надзвичайно високою транскриптомною роздільною здатністю (секвенування на ділянках розміром 2μm на гістологічному слайді).Проаналізувавши понад 265 тисяч клітин, ми встановили, що однакові типи печінкових клітин демонструють суттєво різні моделі взаємодій залежно від їхньої тканинної ніші. Примітно, що судинна ніша показала найвищу частоту взаємодій, перевищуючи як фібротичні, так і паренхіматозні ніші. У межах фібротичних зон особливо активними у взаємодіях були CD4 T-клітини. Наш аналіз також виявив нішеспецифічні шляхи міжклітинного зв'язку, зокрема переважаєчі взаємодії CCL19-CCR7 за участю CD4 T-клітин у фібротичних ділянках та сигнальний шлях DLL4-NOTCH3 між ендотеліальними та зірчастими клітинами у судинних зонах.Застосувавши алгоритми просторового скорингу, ми визначили ключові маркери, пов'язані з фіброзом, такі як WNT4. Ці маркери дозволили виявити транскриптомно відмінні клітинні субпопуляції, що були підтверджені за допомогою scRNA-seq та snRNA-seq даних пацієнтів із цирозом внаслідок ALD (у співпраці з командою KU Leuven). Наприклад, WNT4+ фібробласти не лише мали підвищену експресію хемокінів (зокрема, CCL2, CCL19, CCL21), але й демонстрували диференційну експресію понад 900 генів порівняно з WNT4- фібробластами, а також були більш активними учасниками міжклітинної комунікації.Цікаво, що макрофагальні сигнатури також значно відрізнялися: субтип макрофагів MARCO переважав у нефібротичних зонах печінки, на відміну від макрофагів із прозапальною сигнатурою. Ми також виявили дві сигнатури дендритних клітин, одна з яких була більш виражена у фібротичних зонах.Ми сподіваємося використати ці результати, засновані на останніх досягненнях просторової біології, для поглиблення розуміння патофізіології ALD та, зрештою, для розробки таргетованих терапевтичних стратегій, спрямованих на конкретні клітинні ніші та взаємодії. Слідкуйте за оновленнями після проходження нашої роботи через рецензування.Препринт: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.03.15.643421v1.full.pdf+html