Порто-синусоїдний судинний розлад (PSVD) - рідкісна хвороба. Її особливістю є те, що в пацієнтів наявна гіпертензія в портальній вені при відсутності цирозу печінки. Спільноті гепатологів відома гістологічна картина PSVD і неспецифічні підходи до лікування, але що невідомо - чому ця хвороба виникає, яка її патобіологія, і як її ідентифікувати неінвазивним шляхом. В статті, де я з колегою розділив перше авторство, ми описуємо метаболомні сигнатури, які дозволяють відокремити пацієнтів з PSVD від пацієнтів з цирозом та людей без хвороб печінки і описуємо зміни в метаболічних шляхах, характерні для PSVD.

Ми почали роботу над цим проєктом чотири роки тому. Тоді, під час конференції нашої дослідницької групи, ми разом з колегами Георгом Семмлером (інший ведучий автор статті) та Бернардом Шайнером (автор-кореспондент) взяли олівець, папір і написали чернетку дизайну цього дослідження. Георг та Бернард - лікарі нашого відділення, які багато досліджують судинні хвороби печінки. Ми подумали, що, якщо ми наберемо когорту пацієнтів з PSVD й зробимо повний метаболом їх сироватки, то знайдемо зміни, пов'язані з PSVD.

Потім - багато роботи моїх колег щодо пошуків фінансування, рекрутингу пацієнтів, рекрутингу здорових волонтерів й пацієнтів з цирозом з нашого іншого клінічного дослідження. Щоб дослідити метаболом, ми працювали з CeMM Molecular Discovery Plaftorm, які робили масс-спектрометрію й перетворили сироватки пацієнтів на дані.

Це був мій перший досвід роботи з метаболомікою й мені було цікаво застосувати й стандартні методи аналізу для таких даних, й машинне навчання. За результатами аналізу наша група вперше описала розлади обміну адипінової кислоти при PSVD. Несподівано, цей метаболіт не є первинним людським метаболітом, або метаболітом мікробіому кишківника. Тобто, є ксенобіотиком для нас. Зазвичай метаболізм цього ксенобіотику відбувається через β-оксидацію на менші молекули, однак при PSVD, через невідомий генетичний або епігенетичний чинник, цього не відбувається. Це звужує подальший пошук причин PSVD до маленького переліку ферментів та механізмів їх регуляцій. Решта описаних нами порушень належали до шляхів обміну піримідінів, гліцину, серину та треоніну.

З рештою, машинне навчання за допомогою нейронних мереж допомогло чудово відрізнити PSVD від здорових волонтерів використовуючи шість метаболітів (чутливість = 0.95, специфічність = 1) й, завдяки чотирьом метаболітам, від пацієнтів з цирозом (чутливість = 0.8, специфічність = 0.9).

Щоб переконатися в тому, що наші метаболіти дійсно є гарними предикторами PSVD, ми запросили до дослідження колег з Університету Барселони, хто також вивчає PSVD. На валідації підтвердилися, що метаболіти, які обрало наше машинне навчання, дійсно дозволяють диференціювати пацієнтів з PSVD. А саме, за допомогою концентрації таурохолієвої кислоти - диференціювати від здорових волонтерів, а співвідношення таурохолієвої кислоти та L-аспарагінату - від пацієнтів з цирозом (AUROC = 0.90 та 0.72 відповідно).

Надалі це відкриває шлях до покращення неінвазивної діагностики в клінічних умовах використовуючи пріоритизовані нами мтеаболіти, а також дослідити, які саме (епі)генетичні чинники викликають такі зміни метаболому.

- - -
Стаття (відкритий доступ):
Semmler G., Petrenko O. et al. Metabolomic profiles differentiate between porto-sinusoidal vascular disorder, liver cirrhosis, and healthy individuals. JHEP Rep. 101208 (2024).
https://www.jhep-reports.eu/article/S2589-5559(24)00212-X/fulltext
Зображення: графічний абстракт по ліцензії CC BY-NC-ND 4.0.